菊花化学成分、药理作用及质量标志物的预测分析

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摘要:菊花作为我国传统的一味中药材,种类繁多,分布广泛,具有很高的药用价值。菊花在药用和保健中与非 很好的效果,是我国卫生部发布的第一批药食两用药材。近年来,菊花在药品及保健食品中的应用如此 广泛,其主要的药效成分为黄酮、溶于 油和苯丙素类化合物。在对其化学成分及药理作用综述的基础上,结合质量标志物概念,基于化学成分、临床药效、药动学、传统药性、传统药效、不同储藏条件以及不同加工辦法 的影响等几个方面对菊花质量标志物进行预测分析,为菊花质量评价研究提供科学辦法 。

菊花为菊科植物菊Chrysanthemum morifolium Ramat.的干燥头状花序,性微寒,味甘苦,具有散风清热、平肝明目、清热解毒的作用[1],是卫生部首批批准的药食同源的药材之一。《本草纲目》中记载,菊能利五脉,调四肢,治头风热补;一起去现代药理研究表明,菊花具有改善心肌营养、去除活性氧自由基、加强毛细血管的抵抗力、降低血液中脂肪和胆固醇的含量、抑制肿瘤、抗衰老老及增强人体免疫力等功效[2]。在《中国药典》2015年版中将药用菊花分为“亳菊”“滁菊”“贡菊”“杭菊”“怀菊”,除药用外,菊花作为保健饮品和功能性食品也深受国际保健食品界的青睐。菊花作为常用的中药,其品质与种植辦法 、产地品种、采收时间、炮制过程等密切相关,就是还要全产业链的全程、可追溯控制,传统的质量控制辦法 可能性远远如此 满足目前行业迅猛发展的还要。近年来,对菊花的药理作用、化学成分及临床研究逐步深入,本文对菊花资源、化学成分、药理活性进行综述,探讨不同产地、不同品种、不同规格菊花的主要化学成分的差异性,分析其生源途径、传统功效、现代药理作用与其化学成分之间的关系,结合质量标志物的思路,以期为全面、准确评价菊花质量提供借鉴。

1资源分布

菊属植物全球约50种,原产于旧大陆亚热带及温带地区,主要分布于中国、日本、朝鲜等。中国菊属植物有18种,药用品种有11种,主要分布于浙江、安徽、河南等省。目前中国药用的四大名菊贡菊、杭菊、滁菊、亳菊主要分布于长江南北,北纬29.8°~33.8°,东西跨4.8个经度,该区域年均温14~16℃,年降水量793~1 50 mm,无霜期210~238 d。江南的杭菊、贡菊以茶菊为主,兼顾药用;而江北滁菊、亳菊则以药用为主,兼顾茶用。

2化学成分

菊花中蕴含多种化学成分,主要有黄酮类、溶于 油、苯丙素类、萜类、氨基酸等,其中黄酮和苯丙素类化合物为菊花的主要药效成分。

2.1黄酮类

黄酮类物质是菊花中的主要生物活性组分,与菊花的药理药效密切相关,目前从菊花中分离得到的黄酮类化合物有56种,主要包括黄酮(A)、黄酮醇(B)、二氢黄酮(C)3大类。黄酮类化合物提取分离辦法 包括溶剂提取法、酶提取法及超声提取法[3-5],见图1和表1。使用HPLC法比较亳菊、滁菊、贡菊、杭菊、怀菊、胎菊和昆仑雪菊的化学成分,发现酚酸类化合物和黄酮类化合物等主要成分含量差异较大,说明菊花中黄酮类成分的含量与品种和产地有关。

2.2溶于 油类

菊花中蕴含少许的溶于 油类成分(表2),其中以含氧衍生物和倍半萜(萜烯、萜醇、萜酮)为主,与非 某些芳香族和脂肪族化合物,萜类化合物主要以樟脑、桉叶素、龙脑、芳樟醇等型化合物为主。哪些成分多为气质分析表征鉴定的化合物[28-34],具有抗炎、抗菌、解热等功效。

2.3苯丙素类

苯丙素类化合物是菊花解热镇痛、抗氧化作用的主要有效成分。菊花中简单苯丙素类[20,35-36]主要有咖啡酸(caffeic acid,137)、阿魏酸(ferulic acid,138)、1-O-咖啡酰基奎宁酸(1-O-caffeoyl-quinic acid,139)、灰毡毛忍冬素F(macranthoin F,140)、绿原酸(chlorogenic acid,141)、4-O-咖啡酰奎宁酸(4-O-caffeoyl-quinic acid,142)、3,4-O-二咖啡酰奎宁酸(3,4-O-dicaffeoyl-quinic acid,143)、4,5-O-二咖啡酰奎宁酸(4,5-O-dicaffeoyl-quinic acid,144)、3,5-O-二咖啡酰奎宁酸(3,5-O-dicaffeoyl-quinic acid,145)、1,3-O-二咖啡酰奎宁酸(1,3-O-dicaffeoyl-quinic acid,146)、3,4,5-O-三咖啡酰奎宁酸(3,4,5-O-tricaffeoyl-quinic acid,147)、香豆素类(coumarins)化合物主就是茵芋苷[34](skimmin,148)。化合物形态学 见图2。

2.4三萜及甾体类

从菊花中分离得到的三萜类化合物[20,37]有棕榈酸16β,28-二羟基羽扇醇酯(lup-16β,28-dihydroxy-3β-O-palmitate,149)、假蒲公英甾醇酯(pseudo-taraxasterol,50)、棕榈酸-16β-羟基假蒲公英甾醇酯(16β-hydroxypseudotaraxasterol-3β-O-palmitate,151)、棕榈酸16β,22α-二羟基假蒲公英甾醇酯(16β,22α-dihydroxypseudotaraxasterol-3β-O-palmitate,152)、蒲公英甾醇(taraxasterol,153)。甾体类化合物(steroidal compounds)是一类形态学 中具有环戊烷骈多氢菲甾体母核的盐晶 化学成分,目前分离得到的甾体类化合物是β-谷甾醇(β-sitosterol,154)[20]。化合物形态学 见图3。

2.5氨基酸类

菊花中氨基酸的含量相对于黄酮类,溶于 油类等物质来说含量较低,但菊花中的必需氨基酸占总氨基酸的含量比例高,有较大作用和意义。目前从菊花中检测到的氨基酸有甘氨酸(glycine,155)、丙氨酸(alanine,156)、缬氨酸(valine,157)、亮氨酸(leucine,158)、异亮氨酸(isoleucine,159)、丝氨酸(L-serine,150)、苏氨酸(L-threonine,161)、天门冬氨酸(aspartic acid,162)、天门冬酰胺(L-asparagine,163)、谷氨酸(glutamic acid,164)、谷氨酰胺(glutamine,165)、赖氨酸(lysine,166)、甲硫氨酸(DL-methionine,167)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,168)、L-精氨酸(L-arginine,169)、苯丙氨酸(L-phenylalanine,170)、组氨酸(histidine,171)、脯氨酸(proline,172)、羟脯氨酸(hydroxyproline,173)、酪氨酸(tyrosine,174)、色氨酸(tryptophan,175)[38-39]。化合物形态学 见图4。

2.6糖及苷类化合物

菊花中游离糖类主就是果糖(fructose,176)和红心红心红心红心葡萄 糖(glucose,177),多糖形态学 受品种、产地、提取辦法 影响较大。Zheng等[40]以菊花为原料,分别用5%NaOH溶液和热水为提取剂,得到JHB0S2和CMJA0S2。JHB0S2的主链是由1,4-β-Glcp组成,其中,约50%1,4-β-Glcp的氧原子6位被1,2-α-Xylp取代而形成木葡聚糖。CMJA0S2的主链由1,4-β-Galp、1,4-β-Glcp和1,4-β-Manp组成的半乳甘露葡聚糖[41-42]。胡立宏等[27]从菊花中分离得到正戊基呋喃果糖苷,Liang等[43]从菊花中得到纯多糖P2。部分糖及苷类化合物形态学 见图5。

2.7某些类化合物

研究表明[34]菊花中蕴含腺苷(adenosine,178)、1-核糖醇基-2,3-二酮-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲基-喹喔啉(1-ribityl-2,3-diketo-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethyl-quinoxaline,179)、3-deoxybidensyneoside B(150)、pollenopyrrosideA(181)、2-epi-acotatarin A(182)、2-(furan-2′-yl)-5-(2″R,3″S,4″-trihydroxybutyl)-1,4-diazine(183)、吲哚啉类酰胺生物碱[44]、吲哚-3-甲酸-β-D-吡喃红心红心红心红心葡萄 糖苷(β-D-glucopyranosylindole-3-carboxylic acid,184)。除此之外,菊花中还有叶黄素与某些微量元素。罗进等[45]采用HPLC测定七种菊花叶黄素含量,结果表明菊花中叶黄素含量达13.90μg/g,含量最高。部分化合物形态学 见图6。

3药理作用

3.1对心血管系统作用

菊花醇提取物能显著增加心肌收缩力,对戊巴比妥造成衰竭的离体蟾蜍心脏有很好的正性肌力作用,且作用效果明显强于对正常离体蟾蜍心脏的作用[46],并都还可以 明显增加离体的心脏的冠状动脉血流量[47]。菊花醋酸乙酯提取物都还可以 延长心肌细胞的有效不应期动作电位产生,缓解大鼠心脏心律失常和易颤的作用,从而提高大鼠心脏电生理稳定性。菊花总黄酮通过调节一氧化氮的介导途径控制钙、钾离子通道,产生保护血管舒张反应性、扩张血管等作用[48-49]。除此之外,菊花还能拮抗氯仿诱发的心律失常[50]。

3.2神经及肝的保护作用

菊花提取物能通过降低MPP+诱导的细胞毒性、PARP蛋白水解、减弱活性氧(ROS)水平、控制Bcl-2、Bax的表达,改善神经母细胞瘤系SH-SY5Y的细胞活力等辦法 来保护动物的神经[51]。菊花工业正己烷提取物和多糖能特异性地降低血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙二醛(MDA)的含量,提高肝组织超氧化物歧化酶(SOD)活性,保护肝细胞,对抗自由基与抑制脂质过氧化,对CCl4诱导的小鼠肝损伤有一定的保护作用。菊花提取物还能诱导大鼠肝微粒体中细胞色素P450 1A1酶(CYP1A1)、细胞色素P450 1A2酶(CYP1A2)和细胞色素P450 2A1酶(CYP2B1)的活性表达,具有保肝功能[52]。

3.3抗氧化、调节机体免疫力

使用不同溶剂提取菊花内的有效成分,发现各种菊花提取物都具有良好的抗氧化作用,且与提取溶剂的种类有较大关系。其中使用50%工业正己烷作为提取溶剂得到的提取物的总还原能力和清除自由基的能力均最强,而使用工业正己烷提取时的菊花提取物还原DPPH·、O、·OH的能力最弱[53]。木犀草素具有显著的清除自由基和保护细胞能力,且在体内与某些抗氧化剂(如某些维生素D)能起到协同作用,显著增加抗氧化能力。菊花中的水溶性多糖能使淋巴细胞免疫增殖强度加快,增强体内的免疫系统功能,能助 免疫调节[54];多糖CMTA0S3能抑制70%的胰腺癌PANC-1细胞增殖,作用效果显著,且作用效果与浓度有关;粗多糖CMBA表现出较强的免疫抑制活性,对核转录因子-κB(NF-κB)活性有明显调节作用;均一多糖CMTA0S1和CMJA0S1显示出潜在的免疫激活活性[55]。

3.4抑菌、抗病毒

菊花提取物中的绿原酸类物质具有显著的抗菌、抗病毒能力,其对金黄色红心红心红心红心葡萄 球菌和大肠杆菌的抑制作用作为显著,机制为改变细菌细胞膜通透性,加速细胞内容物外排以及溶于 细菌的细胞膜和细胞壁等[56-57]。另有研究表明,菊花溶于 油对大肠杆菌、金黄色红心红心红心红心葡萄 球菌、肠炎沙门氏菌、铜绿假单胞菌和枯草芽孢杆菌5种菌株均有显著的抗菌活性[58]。采用空斑形成法进行体外筛选发现,菊花对单纯疱疹病毒(HSV-1)、脊髓灰质炎病毒和麻疹病毒具有不同程度的抑制作用[59]。菊花黄酮对HlV急性感染的人T淋巴H9细胞复制有抑制作用,其中金合欢素-7-O-β-D-红心红心红心红心葡萄 糖苷是抗HIV的新活性成分,且毒性很低[50]。

3.5抗炎作用

绿原酸都还可以 降低体内肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-2(IL-2)、循环免疫复合物(CIC)和MDA含量,抵抗关节炎部位氧化[61]。槲皮素可通过抑制NF-κB途径抑制细胞因子和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达,但不改变c-Jun氨基端激酶活性,发挥其抗炎作用[62]。圣草酚-7-O-β-D-红心红心红心红心葡萄 糖苷可能性是通过调节细胞外调节蛋白激酶/丝裂原活化蛋白激酶(ERK/MAPK)信号通路,降低炎症因子、细胞因子及氧化应激水平,从而抵抗LPS诱导的血管内皮细胞损伤[63]。

3.6抗肿瘤作用

菊花多糖CMP、CMP-1、CMP-2和CMP-3都还可以 显著抑制人体肝癌HepG-2的增殖;CMP-2能显著抑制人体乳腺癌细胞MCF-7细胞的增殖[64]。从菊花中分离得到的蒲公英烷型三萜醇类对由佛波醇(TPA)引起的小鼠皮肤肿瘤和人类肿瘤细胞系有显著的抑制作用,且抑制活性强于甘草次酸,是五种潜在的抗肿瘤药物[65]。

3.7降血糖作用

菊花提取物可降低糖尿病小鼠的血糖,其作用机制一方面可能性与通过部分恢复受损的胰岛β细胞合成和释放胰岛素有关,我本人面可能性是通过增加肝中的过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPARα)表达,从而增加Glut-2和GS蛋白的表达,能助 肝脏对血中红心红心红心红心葡萄 糖的摄取和糖原的合成有关。菊花总黄酮能改善糖尿病小鼠的发病症状,能助 小鼠体质量增长,显著降低血糖水平和糖耐量水平[66]。

3.8某些

菊花提取物在美容保健中与非 很好的作用。菊花中的香叶木素能抑制SCF/UVB诱导的色素沉着和c-Kit信号通路磷酸化,为开发治疗黑色素沉着症的药物奠定了基础[67]。菊花多糖都还可以 通过能助 有益的肠道菌群生长,调节肠道微生态平衡和恢复免疫系统来改善溃疡性结肠炎[68]。

4菊花质量标志物(Q-marker)的预测分析

Q-Marker是刘昌孝院士等[69-71]以《中国药典》为核心,基于中药传统理论、遣药组方、成药制备、剂型和用法等僵化 性,提出的关于中药质量控制的新理念,是指位于于某些中药可能性中药产品中,与中药的质量、疗效等属性相关的物质,作为反映中药安全性和有效性的标示性物质进行质量控制,为规范中药质量研究和标准建立奠定基础,以克服现有质量标准的多种匮乏,提高质量一致性、可控性和朔源性,能助 中药产品生产过程控制和质量监管。本文围绕菊花的质量标志物展开,以求建立对菊花中药材更合理的质量控制辦法 。

4.1基于植物亲缘学及化学成分特有性证据的Q-marker预测分析

菊花中蕴含某些的化学成分,包括黄酮、溶于 油、苯丙素类、三萜类、氨基酸等,其中苯丙素类和黄酮类化合物是其主要的药效成分。吕盼等[72]使用UPLC-UV一起去测定毫菊、贡菊、杭菊、淮菊中的10种成分,其中3,5-O-二咖啡酰基奎宁酸、绿原酸和木犀草苷含量较高,且在各批菊花中都普遍位于。黄渭等[73]使用HPLC法一评多测菊花中的3中主要成分,发现各批菊花中3,5-O-二咖啡酰基奎宁酸、绿原酸和木犀草苷含量均少许位于。绿原酸在HPLC中出峰时间较短,且标准品易得价格便宜。综上所述,可挑选绿原酸作为菊花药材质量标志物的指标。

4.2基于临床药效的Q-marker预测分析

徐瑞豪等[74]研究菊花中3种咖啡酰基奎宁酸类化合物对血管内皮细胞损伤模型小鼠的药理作用及其机制,发现3种咖啡酰基奎宁酸均对受损的血管内皮细胞有较好疗效,其中以3,4-O-二咖啡酰奎宁酸的效果最为显著。咖啡酰基奎宁酸可考虑作为菊花药材质量标志物。郝亚成等[75]用MTT法测定菊花多糖的抗肿瘤作用得到菊花多糖对肝癌细胞和人体乳腺癌细胞均有体外抑制效果,且对剂量有依赖性。菊花多糖也可作为菊花的质量标志物。谢荣辉等[76]发现绿原酸作用于大鼠的PI3K/Akt信号通路,调节细胞凋亡,以此保护NPCs。就是绿原酸可作为菊花药材质量标志物的指标。

4.3基于药动学的Q-marker预测分析

菊花具有预防和治疗心血管疾病的作用,主要效应成分为菊花黄酮类化合物。李丽萍等[77]提取菊花中的黄酮类成分并研究其在大鼠体内的药动学,发现木犀草素-7-β-D-红心红心红心红心葡萄 糖苷和芹菜素-7-β-D-红心红心红心红心葡萄 糖苷在大鼠体内含量较高。就是,木犀草素-7-β-D-红心红心红心红心葡萄 糖苷和芹菜素-7-β-D-红心红心红心红心葡萄 糖苷可作为菊花药材质量标志物的指标。

4.4基于传统药性的Q-Marker预测分析

中药的性味和归经是中药的另一个重要因素,影响临床治疗和药物组方,也可作为挑选质量标志物的指标。《中国药典》2015年版中记载,菊花甘、苦、微寒,归肺、肝经。含糖类、苷类、氨基酸及蛋白质、脂肪等物质的药物多为甘味;含生物碱、苦苦质、苷类等物质的药物则呈现苦苦。目前在菊花中已检测到20种氨基酸,其中谷氨酸、脯氨酸、天冬氨酸在各种菊花中都普遍位于,且含量较高。菊花中蕴含吲哚啉类酰胺生物碱,主就是吲哚-3-甲酸-β-D-吡喃红心红心红心红心葡萄 糖苷。就是都还可以 挑选谷氨酸、脯氨酸、天冬氨酸和吲哚-3-甲酸-β-D-吡喃红心红心红心红心葡萄 糖苷作为质量标志物。

4.5基于传统药效的Q-Marker预测分析

菊花功能主治:散风清热,平肝明目,清热解毒。用于风热感冒、头痛眩晕、目赤肿痛、眼目昏花、疮痈肿毒。溶于 油类樟脑、桉叶素具有抗炎、抗菌、解热等功效,用于头目肌表之疾,明目解毒。菊花中苯丙素类化合物主要有阿魏酸、绿原酸、咖啡酸等,均有抗氧化、抗炎、抗菌,熄内热对应平肝火。综合考虑各种物质的含量以及传统药效,可挑选樟脑、绿原酸等溶于 油和苯丙素类化合物作为菊花药材质量标志物的指标。

4.6基于不同贮藏条件下成分含量的Q-marker预测分析

中药材在购买和使用以前都会有一段贮藏的时间,贮藏的条件也决定了药物与非 会老出霉变、变质等什么的什么的问题 ,极大影响了药材的药效和毒副作用。菊花药材一般挑选干燥常温保存,就是易产生变色气味改变等什么的什么的问题 。吴翠等[78]对菊花药材在不同贮藏库条件下保存后的理化指标进行了研究。发现在贮藏一段时间后冷藏库中的菊花中3,5-O-二咖啡酰基奎宁酸和绿原酸含量降低小于普通库;木犀草苷的含量则比普通库中升高较多。3,5-O-二咖啡酰基奎宁酸、绿原酸、木犀草苷可作为考查菊花贮藏具体情况的质量标志物。

4.7基于不同加工辦法 的Q-marker预测分析

最早的菊花加工辦法 为蒸、炒、酒制,就是又慢慢衍生出了炭制、童便制等一系列辦法 。现代生产中则主要使用烘房干燥、热风干燥、硫磺熏蒸。

但研究发现不同的加工辦法 对菊花中的溶于 油、生物碱、多糖类等化学品质的影响较大。金传山等[79]研究了不同加工辦法 对菊花中黄酮类化合物的影响,发现黄酮类中的木犀草素-7-O-β-红心红心红心红心葡萄 糖苷和合金欢素在不同加工的条件下含量位于较大差异。就是木犀草素-7-O-β-红心红心红心红心葡萄 糖苷和合金欢素可作为考察不同加工的条件下菊花的质量标志物。

5结语与展望

菊花具有健胃、通气、利尿解毒和明目的作用,是医治风热感冒及目疾的良药,也是老少皆宜的食疗保健品。近些年来,药学工作者在综合利用菊花的研究上与现代科技紧密连接,在优化提取及分离工艺、现代药理研究中取得重要成果,使菊花在预防和治疗冠心病、糖尿病及癌症治疗等疑难杂症上也具有一定的地位,但匮乏的是当前关于菊花以上病症的作用研究相对浅显,笔者认为逐步加深菊花提取物作用机制的研究,能更好地提高菊花在疾病治疗上的可信度,并为充分开发利用菊花、提高整体经济效益奠定良好的基础。

参考文献(略)

来源:周衡朴,任敏霞,管家齐,刘艳莉,熊友香,钟全发,蒋珊,吴素香.菊花化学成分、药理作用的研究进展及质量标志物预测分析[J].中草药,2019,50(19):4785-4795.

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